Artigo de Revisão
Um breve olhar sobre o uso de metotrexato e da leflunomida
Beatriz Negretti Guirado
Médica residente (R1) do programa de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo Francisco Morato de Oliveira (HSPE FMO).
Temas de Reumatologia Clínica Ago 11 V 12 N 4
Numeração de páginas na revista impressa: 120 à 121
Introdução
O tratamento da artrite reumatoide (AR) é baseado na utilização de drogas modificadoras da doença (DMARDs), sendo o metotrexato (MTX) e a leflunomida (LEF) seus maiores representantes. Porém, ainda existem inúmeras dúvidas sobre a escolha e a utilização correta dessas drogas, tanto em monoterapias quanto em associações.
O uso de MTX, há mais de 30 anos, ofereceu uma maior segurança na escolha desta sobre a LEF, que foi liberada para AR em 1998 e para artrite psoriásica em 2004. Atualmente vários estudos estão sendo realizados na tentativa de equiparar o MTX e a LEF, na eficácia, segurança e efeitos colaterais.
Mecanismo de ação
O MTX é classificado como um inibidor de purinas e pirimidinas atuando através da inibição da di-hidrofolato redutase. É um antagonista do folato, levando a um bloqueio na síntese de DNA, principalmente em células de rápida divisão, como os linfócitos.
A LEF é um inibidor de pirimidinas, age inibindo a di-hidrofolato desidrogenase, responsável pela síntese de novas pirimidinas dos ribonucleotídeos.
Gestação e o uso de leflunomida/metotrexato
A indicação de LEF e MTX para uma paciente em idade reprodutiva se faz necessário o uso de métodos de concepção seguros. Caso a paciente deseje engravidar, recomenda-se a suspensão do MTX por três a seis meses pré-concepção e a suplementação de ácido fólico neste período e por toda a gestação. Esse período pode ser menor com a LEF, a administração de colestiramina 8 mg, de oito em oito horas, facilita a eliminação desta do organismo.
Uma série de 63 casos de pacientes expostas a doses de até 20 mg por semana de MTX no primeiro trimestre gestacional evidenciou abortamento espontâneo em 11 (16%). Das 35 crianças nascidas vivas, 5 (18%) apresentaram anomalias congênitas. Outra série com 164 gestantes usando LEF, 37 (22,5%) evoluíram para abortamento espontâneo, 85 gestações para gestação a termo e 7 (0,08%) destas apresentaram alterações congênitas(1).
Eficácia terapêutica
A resposta terapêutica é analisada na AR, através de escores, entre os mais utilizados estão o DAS 28 e os índices de remissão pelo ACR 20, 50 e 70. Estudos recentes estão demonstrando uma eficácia clínica e radiológica da LEF comparável a do MTX. Em um pequeno estudo com 141 pacientes com AR há menos de dois anos, os autores Fedorento et al. randomizaram os pacientes em um dos quatro grupos: monoterapia com MTX, MTX com baixa dose diária de prednisolona, com ou não infusão endovenosa de metilprednisolona no primeiro dia de tratamento, ou LEF em monoterapia. Não houve diferença na progressão radiográfica em 12 meses nos grupos em monoterapia de MTX e LEF. Entretanto, ambos foram inferiores aos grupos com esteroides combinado(2).
A combinação de LEF e MTX demonstrou um benefício adicional à monoterapia com MTX(3-6). Isso foi evidenciado numa análise Cochrane usando um número significante de pacientes com AR em terapia combinada com LEF e MTX que apresentaram uma melhor resposta ACR 20, ACR 50 e ACR 70, diminuição do número de juntas dolorosas e edemaciadas e uma melhora do índice de morbidade durante 24 semanas, do que os em uso de monoterapia com MTX(7).
Toxicidade e tolerabilidade
Independente dos diferentes mecanismos de ação do MTX e LEF, ambos apresentam similares efeitos colaterais. Entre os mais comuns estão alterações gastrointestinais, alopecia, infecção e hepatotoxicidade (elevação das enzimas hepáticas acima de duas vezes o valor basal).
Uma meta-análise com mais de 1889 pacientes, realizada por Gaujoux-Viala et al., não demonstrou diferença estatística na toxicidade do MTX e LEF(8). Baseada nesse estudo, a revisão Cochrane também não evidenciou nenhuma diferença. O estudo Curtis et al., com 1.953 pacientes com AR do registro CORRONA, examinou o risco de hepatotoxicidade com o uso de MTX e LEF. Não houve diferença significativa na proporção de pacientes que apresentaram elevação das enzimas hepáticas em uso de MTX e LEF(9).
A administração de MTX e LEF concomitante não ocasiona uma maior toxicidade. O estudo brasileiro, realizado em Santa Catarina, por Alves et al., avaliou 71 pacientes em tratamento de AR. Destes, 26 estavam em uso de MTX e 35 com MTX e LEF, todos com dose de MTX entre 20 e 25 mg por semana e 20 mg de leflunomida diária. Três dos 26 (11,5%) pacientes tratados com MTX e cinco dos 45 (11,1%) pacientes tratados com a combinação apresentaram elevação das aminotransferases(10).
Combinação com terapia biológica
Estudos vêm demonstrando repetidamente o benefício adicional da combinação de MTX à terapia biológica, porém pouco se sabe sobre a combinação com LEF. Um estudo prospectivo com 120 pacientes, na falha de DMARD, foram randomizados para receber adalimumabe, etanercepte ou infliximabe. A taxa de resposta pelo DAS 28, assim como o ACR 20, 50 e 70 não foi estatisticamente diferente em nenhum grupo de combinação por 24 semanas(11). Um grande estudo retrospectivo comparando o uso de LEF e MTX em combinação ao rituximabe (RTX) analisou 77 pacientes, durante 6 meses, com AR em atividade que tiveram falha aos inibidores de fator de necrose Tumoral (TNFi). Este estudo não diferiu na resposta ao DAS 28, índice de remissão, resposta EULAR.
Não existem estudos avaliando a combinação de LEF com outros agentes biológicos aprovados para uso em AR (anakinra, abatacepte ou tocilizumabe)(12).
Conclusão
O tratamento da artrite reumatoide exige a utilização de DMARDs, entre os mais usados estão a leflunomida e o metotrexato. Mesmo quando uma terapia biológica é utilizada, a combinação com estas drogas é benéfica, melhorando o perfil de eficácia, sem alterar significativamente a tolerabilidade e toxicidade. A terapêutica combinada de MTX e LEF não apresenta piora da hepatotoxicidade, porém exige o monitoramento das enzimas hepáticas, assim como estes em monoterapia. A utilização em pacientes em idade reprodutiva deve ser feita com cautela, lembrando que a LEF apresenta a colestiramina como um “antídoto” em caso de gravidez não planejada.
Bibliografia
1. Levy RA, Pereira AC. Metotrexato e leflunomida:conduta nos pacientes férteis, na gestação e no aleitamento. Boletim da Sociedade de Reumatologia do Rio de Janeiro, 2004; 32:10-13.
2. Fedorenko E, Lukina GV, Sigidin YA et al. Effects of 4 different treatment regimens on radiologic progression in early rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2010; 69 (Suppl 3):684.
3. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW et al. concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002; 137:726-733.
4. Amit M, Rakhee M. A comparative 3-yer clinical study of combined leflunomide and methotrexate vs. methotrexate alone as DMARD in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 9 (Suppl 1):A 190.
5. Kremer J, Genovese MC, Cannon GW et al. Combination leflunomide and methotrexate therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MRX monotherapy: open-label extension of a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004; 31:1521-1523.
6. Singer O, Gibofsky A. Methotrexate versus leflunomide in rheumatoid arthritis:what is new in 2011?. Curre Opin Rheumat 2011; 23:288-292.
7. Osiri M, Shea B, Welch V, et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002; CD002047.
8. Gaujoux-viala C, Dougados M, Smolen JS et al. Leflunomide appears efficacious and as efficacius as methotrexate on signs and symptoms, function and structure in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2010; 69 (Suppl 3):684.
9. Curtis JR, Beukelman T, Onofrei A. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide. Ann Rheum Dis 2010; 69:43-47.
10. Alves JANR, Fialha SCMS, Morato EF et al. Toxicidade hepática é rara em pacientes com artrite reumatoide usando terapia combinada de leflunomida e metotrexato. Rev Bras Reumatol 2011; 51(2):138-144.
11. De Stefano R, Frati E, Nargi F et al. Comparison of combination therapies in the treatment of rheumatoid arthritis:leflunomide-anti-TNF-alpha versus methotrexate-anti-TNF-alpha. Clin Rheum 2010; 29:517-524.
12. Narvaez J, Tomé CD, Ruiz JM. Comparative effectiveness of rituximab in combination with either methotrexate or leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis (abstract 1796). ACR meeting 2010.
Um breve olhar sobre o uso de metotrexato e da leflunomida
Beatriz Negretti Guirado
Médica residente (R1) do programa de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo Francisco Morato de Oliveira (HSPE FMO).
Temas de Reumatologia Clínica Ago 11 V 12 N 4
Numeração de páginas na revista impressa: 120 à 121
Introdução
O tratamento da artrite reumatoide (AR) é baseado na utilização de drogas modificadoras da doença (DMARDs), sendo o metotrexato (MTX) e a leflunomida (LEF) seus maiores representantes. Porém, ainda existem inúmeras dúvidas sobre a escolha e a utilização correta dessas drogas, tanto em monoterapias quanto em associações.
O uso de MTX, há mais de 30 anos, ofereceu uma maior segurança na escolha desta sobre a LEF, que foi liberada para AR em 1998 e para artrite psoriásica em 2004. Atualmente vários estudos estão sendo realizados na tentativa de equiparar o MTX e a LEF, na eficácia, segurança e efeitos colaterais.
Mecanismo de ação
O MTX é classificado como um inibidor de purinas e pirimidinas atuando através da inibição da di-hidrofolato redutase. É um antagonista do folato, levando a um bloqueio na síntese de DNA, principalmente em células de rápida divisão, como os linfócitos.
A LEF é um inibidor de pirimidinas, age inibindo a di-hidrofolato desidrogenase, responsável pela síntese de novas pirimidinas dos ribonucleotídeos.
Gestação e o uso de leflunomida/metotrexato
A indicação de LEF e MTX para uma paciente em idade reprodutiva se faz necessário o uso de métodos de concepção seguros. Caso a paciente deseje engravidar, recomenda-se a suspensão do MTX por três a seis meses pré-concepção e a suplementação de ácido fólico neste período e por toda a gestação. Esse período pode ser menor com a LEF, a administração de colestiramina 8 mg, de oito em oito horas, facilita a eliminação desta do organismo.
Uma série de 63 casos de pacientes expostas a doses de até 20 mg por semana de MTX no primeiro trimestre gestacional evidenciou abortamento espontâneo em 11 (16%). Das 35 crianças nascidas vivas, 5 (18%) apresentaram anomalias congênitas. Outra série com 164 gestantes usando LEF, 37 (22,5%) evoluíram para abortamento espontâneo, 85 gestações para gestação a termo e 7 (0,08%) destas apresentaram alterações congênitas(1).
Eficácia terapêutica
A resposta terapêutica é analisada na AR, através de escores, entre os mais utilizados estão o DAS 28 e os índices de remissão pelo ACR 20, 50 e 70. Estudos recentes estão demonstrando uma eficácia clínica e radiológica da LEF comparável a do MTX. Em um pequeno estudo com 141 pacientes com AR há menos de dois anos, os autores Fedorento et al. randomizaram os pacientes em um dos quatro grupos: monoterapia com MTX, MTX com baixa dose diária de prednisolona, com ou não infusão endovenosa de metilprednisolona no primeiro dia de tratamento, ou LEF em monoterapia. Não houve diferença na progressão radiográfica em 12 meses nos grupos em monoterapia de MTX e LEF. Entretanto, ambos foram inferiores aos grupos com esteroides combinado(2).
A combinação de LEF e MTX demonstrou um benefício adicional à monoterapia com MTX(3-6). Isso foi evidenciado numa análise Cochrane usando um número significante de pacientes com AR em terapia combinada com LEF e MTX que apresentaram uma melhor resposta ACR 20, ACR 50 e ACR 70, diminuição do número de juntas dolorosas e edemaciadas e uma melhora do índice de morbidade durante 24 semanas, do que os em uso de monoterapia com MTX(7).
Toxicidade e tolerabilidade
Independente dos diferentes mecanismos de ação do MTX e LEF, ambos apresentam similares efeitos colaterais. Entre os mais comuns estão alterações gastrointestinais, alopecia, infecção e hepatotoxicidade (elevação das enzimas hepáticas acima de duas vezes o valor basal).
Uma meta-análise com mais de 1889 pacientes, realizada por Gaujoux-Viala et al., não demonstrou diferença estatística na toxicidade do MTX e LEF(8). Baseada nesse estudo, a revisão Cochrane também não evidenciou nenhuma diferença. O estudo Curtis et al., com 1.953 pacientes com AR do registro CORRONA, examinou o risco de hepatotoxicidade com o uso de MTX e LEF. Não houve diferença significativa na proporção de pacientes que apresentaram elevação das enzimas hepáticas em uso de MTX e LEF(9).
A administração de MTX e LEF concomitante não ocasiona uma maior toxicidade. O estudo brasileiro, realizado em Santa Catarina, por Alves et al., avaliou 71 pacientes em tratamento de AR. Destes, 26 estavam em uso de MTX e 35 com MTX e LEF, todos com dose de MTX entre 20 e 25 mg por semana e 20 mg de leflunomida diária. Três dos 26 (11,5%) pacientes tratados com MTX e cinco dos 45 (11,1%) pacientes tratados com a combinação apresentaram elevação das aminotransferases(10).
Combinação com terapia biológica
Estudos vêm demonstrando repetidamente o benefício adicional da combinação de MTX à terapia biológica, porém pouco se sabe sobre a combinação com LEF. Um estudo prospectivo com 120 pacientes, na falha de DMARD, foram randomizados para receber adalimumabe, etanercepte ou infliximabe. A taxa de resposta pelo DAS 28, assim como o ACR 20, 50 e 70 não foi estatisticamente diferente em nenhum grupo de combinação por 24 semanas(11). Um grande estudo retrospectivo comparando o uso de LEF e MTX em combinação ao rituximabe (RTX) analisou 77 pacientes, durante 6 meses, com AR em atividade que tiveram falha aos inibidores de fator de necrose Tumoral (TNFi). Este estudo não diferiu na resposta ao DAS 28, índice de remissão, resposta EULAR.
Não existem estudos avaliando a combinação de LEF com outros agentes biológicos aprovados para uso em AR (anakinra, abatacepte ou tocilizumabe)(12).
Conclusão
O tratamento da artrite reumatoide exige a utilização de DMARDs, entre os mais usados estão a leflunomida e o metotrexato. Mesmo quando uma terapia biológica é utilizada, a combinação com estas drogas é benéfica, melhorando o perfil de eficácia, sem alterar significativamente a tolerabilidade e toxicidade. A terapêutica combinada de MTX e LEF não apresenta piora da hepatotoxicidade, porém exige o monitoramento das enzimas hepáticas, assim como estes em monoterapia. A utilização em pacientes em idade reprodutiva deve ser feita com cautela, lembrando que a LEF apresenta a colestiramina como um “antídoto” em caso de gravidez não planejada.
Bibliografia
1. Levy RA, Pereira AC. Metotrexato e leflunomida:conduta nos pacientes férteis, na gestação e no aleitamento. Boletim da Sociedade de Reumatologia do Rio de Janeiro, 2004; 32:10-13.
2. Fedorenko E, Lukina GV, Sigidin YA et al. Effects of 4 different treatment regimens on radiologic progression in early rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2010; 69 (Suppl 3):684.
3. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW et al. concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002; 137:726-733.
4. Amit M, Rakhee M. A comparative 3-yer clinical study of combined leflunomide and methotrexate vs. methotrexate alone as DMARD in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 9 (Suppl 1):A 190.
5. Kremer J, Genovese MC, Cannon GW et al. Combination leflunomide and methotrexate therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MRX monotherapy: open-label extension of a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Rheumatol 2004; 31:1521-1523.
6. Singer O, Gibofsky A. Methotrexate versus leflunomide in rheumatoid arthritis:what is new in 2011?. Curre Opin Rheumat 2011; 23:288-292.
7. Osiri M, Shea B, Welch V, et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002; CD002047.
8. Gaujoux-viala C, Dougados M, Smolen JS et al. Leflunomide appears efficacious and as efficacius as methotrexate on signs and symptoms, function and structure in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2010; 69 (Suppl 3):684.
9. Curtis JR, Beukelman T, Onofrei A. Elevated liver enzyme tests among patients with rheumatoid arthritis or psoriatic arthritis treated with methotrexate and/or leflunomide. Ann Rheum Dis 2010; 69:43-47.
10. Alves JANR, Fialha SCMS, Morato EF et al. Toxicidade hepática é rara em pacientes com artrite reumatoide usando terapia combinada de leflunomida e metotrexato. Rev Bras Reumatol 2011; 51(2):138-144.
11. De Stefano R, Frati E, Nargi F et al. Comparison of combination therapies in the treatment of rheumatoid arthritis:leflunomide-anti-TNF-alpha versus methotrexate-anti-TNF-alpha. Clin Rheum 2010; 29:517-524.
12. Narvaez J, Tomé CD, Ruiz JM. Comparative effectiveness of rituximab in combination with either methotrexate or leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis (abstract 1796). ACR meeting 2010.
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